Ο παραπάνω είναι ένας από τους δυσκολότερους γρίφους της πανδημίας. Μια μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Νature, προσπάθησε να εντοπίσει γενετικούς παράγοντες στον ξενιστή (δηλαδή στους ασθενείς με COVΙD-19) και όχι στον ιό, για να εξηγήσει αυτές τις διαφορές. Τα δε ευρήματα θα μπορούσαν να συμβάλουν στη διαμόρφωση παρεμβάσεων, ώστε να διορθωθούν οι μηχανισμοί που δεν λειτουργούν ικανοποιητικά για την αντιμετώπιση του ιού.
Σύμφωνα με τους καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Ευστάθιο Καστρίτη και Θάνο Δημόπουλο (Πρύτανη ΕΚΠΑ), οι επιστήμονες εξέτασαν το DNA των 2.244 ασθενών, σε περισσότερες από 208 ΜΕΘ σε νοσοκομεία του Ηνωμένου Βασιλείου. Σάρωσαν τα γονίδια κάθε ατόμου, τα οποία περιέχουν τις οδηγίες για κάθε βιολογική διαδικασία – συμπεριλαμβανομένης και της καταπολέμησης ενός ιού. Στη συνέχεια, τα γονιδιώματά τους συγκρίθηκαν με το DNA υγιών ατόμων, για να εντοπιστούν τυχόν γενετικές διαφορές. Κατά την όλη διαδικασία, προέκυψε ένας αριθμός από γονίδια, τα οποία φαίνεται ότι εμφανίζουν σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ βαρέως πασχόντων και μη.
• Η πρώτη σημαντική διαφορά αφορά σε ένα γονίδιο που ονομάζεται TYK2, το οποίο έχει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση ορισμένων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Εάν το γονίδιο είναι «ελαττωματικό», αυτή η ανοσολογική απόκριση μπορεί να είναι υπερβολική, με αποτέλεσμα ανεξέλεγκτη φλεγμονή, όπως παρατηρείται π.χ. στους πνεύμονες των ασθενών με σοβαρή COVID-19. Αυτό που κάνει την ανακάλυψη αυτή ακόμα πιο σημαντική, είναι ότι υπάρχει μια κατηγορία αντιφλεγμονωδών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ήδη για νόσους όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, που στοχεύουν αυτόν τον βιολογικό μηχανισμό. Ένα τέτοιο φαρμάκο είναι το Baricitinib, το οποίο πρόσφατα έλαβε έγκριση από τον FDA για χρήση σε συνδυασμό με remdesivir σε νοσηλευόμενους ασθενείς COVID. Φυσικά, θα πρέπει να γίνουν περισσότερες κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας για να μάθουμε αν αυτή η θεραπεία μπορεί πράγματι να βοηθήσει και ποιους ασθενείς.
• Γενετικές διαφορές βρέθηκαν, επίσης, σε ένα γονίδιο που ονομάζεται DPP9, το οποίο παίζει ρόλο στη φλεγμονή. Γενετικές παραλλαγές σε αυτόν τον γονιδιακό τόπο σχετίζονται με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση. Η DPP9 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με διάφορες ενδοκυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της διάσπασης ενός βασικού μεσολαβητή αντι-ιικής σηματοδότησης (CXCL10), και παίζει σημαντικό ρόλο στην παρουσίαση αντιγόνου στο ανοσοποιητικό και στην ενεργοποίηση ορισμένων διαδικασιών της φλεγμονής.
• Γενετικές παραλλαγές σε ένα γονίδιο που ονομάζεται IFNAR2 εντοπίστηκαν, επίσης, στους ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID. Το IFNAR2 συνδέεται με ένα ισχυρό αντι-ιικό μόριο που ονομάζεται ιντερφερόνη, το οποίο βοηθά στην κινητοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος μόλις εντοπιστεί μια λοίμωξη. Πιστεύεται ότι η πολύ χαμηλή παραγωγή ιντερφερόνης μπορεί να δώσει στον ιό ένα πρώιμο πλεονέκτημα, επιτρέποντάς του να αναπαραχθεί γρήγορα, οδηγώντας σε πιο σοβαρή ασθένεια.
Δύο άλλες πρόσφατες μελέτες, οι οποίες δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science, έχουν επίσης εμπλέξει την ιντερφερόνη σε περιπτώσεις COVID, τόσο λόγω γενετικών μεταλλάξεων, όσο και από μια αυτοάνοση διαταραχή που επηρεάζει την παραγωγή της.
Η ιντερφερόνη μπορεί να χορηγηθεί ως θεραπεία. Ωστόσο, μια κλινική δοκιμή του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν βοήθησε τους σοβαρά ασθενείς. Είναι πιθανόν, όμως, να χορηγήθηκε αργά στην πορεία της νόσου, γι’ αυτό και πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι εάν δοθεί στις πρώτες δύο-τρεις ημέρες της μόλυνσης, η ιντερφερόνη θα ήταν δραστική, παρέχοντας ουσιαστικά το μόριο που ο ασθενής δεν παράγει.
• Γενετικές παραλλαγές παρατηρήθηκαν και στο γενετικό σύμπλεγμα που ονομάζεται OAS, το οποίο ενεργοποιείται από την ιντερφερόνη και βοηθά να σταματήσει ο ιός τη δημιουργία αντιγράφων του εαυτού του. Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν ένζυμα που παίζουν ρόλο στην ενεργοποίηση άλλων ενζύμων, τα οποία τελικά διασπούν το γενετικό υλικό ιών, όπως οι κορονοϊοί, και εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό τους. Τα γονίδια OAS παρέχουν, επίσης, έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο, καθώς υπάρχουν φάρμακα που μπορούν έμμεσα να αυξήσουν την αντι-ιική δραστηριότητα, η οποία εξαρτάται από αυτά τα γονίδια.
• Ωστόσο, το γονιδίωμα διατηρεί ακόμα κάποια μυστήρια. Η μελέτη αυτή (όπως και άλλες) αποκάλυψε γενετικές παραλλαγές σε μια ομάδα γονιδίων στο χρωμόσωμα 3, το οποίο συνδέεται στενά με σοβαρά συμπτώματα. Ωστόσο, οι βιολογικοί μηχανισμοί δεν είναι ακόμη κατανοητοί.
Τα ευρήματα ρίχνουν νέο φως σε μηχανισμούς του ανοσοποιητικού που φαίνεται να δυσλειτουργούν. Μάλιστα, αυτά τα ευρήματα θα συνεχίσουν να είναι σημαντικά, ακόμα και αν αναπτυχθούν αποτελεσματικά εμβόλια: Τα εμβόλια θα μειώσουν δραστικά τον αριθμό των περιπτώσεων COVID, αλλά είναι πιθανό οι γιατροί να εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν ασθένεις με σοβαρή νόσο για αρκετά χρόνια σε όλο τον κόσμο. Υπάρχει, λοιπόν, επείγουσα ανάγκη να βρεθούν νέες θεραπείες.
